Nouvelle avancée dans le traitement de la maladie d'Alzheimer : dévoilement d'un mécanisme permettant d'utiliser le monosaccharide naturel L-fucose pour inverser les dommages synaptiques

Dans le domaine de la recherche sur la maladie d'Alzheimer (MA), une équipe de l'Université de Californie à Davis, aux États-Unis, a récemment réalisé une avancée révolutionnaire. Les chercheurs ont découvert que le monosaccharide naturel L-Fucose peut améliorer le dysfonctionnement synaptique chez les souris modèles AD via une voie métabolique unique. Publié dansAvancées scientifiques, cette étude révèle non seulement le rôle central de la glycobiologie dans les maladies neurodégénératives, mais propose également une approche entièrement nouvelle pour le traitement de la MA.

En tant que monosaccharide rare configuré en L- chez les mammifères, les fonctions biologiques du L-fucose ont longtemps attiré l'attention des universitaires. Traditionnellement, on pensait que cette molécule de sucre agissait principalement en « fucosylant » les protéines et les lipides modifiés. Cependant, la dernière étude confirme que sa forme libre elle-même peut fonctionner comme une molécule neuromodulatrice. Grâce à des expériences sur des tranches de cerveau hippocampiques, l'équipe de recherche a découvert que le L-fucose à une concentration de 200 μM peut améliorer la libération de neurotransmetteurs présynaptiques en 1 à 2 minutes, augmentant ainsi le potentiel post-synaptique excitateur de champ (fEPSP) d'environ 40 % ; cet effet peut persister pendant 10 minutes chez les souris de type sauvage-. Plus intéressant encore, chez des souris modèles 5xFAD de la maladie d'Alzheimer, 500 μM de L-fucose peuvent restaurer la potentialisation à long-terme (LTP) altérée à 85 % du niveau de type sauvage-.

Cette étude est la première à confirmer la fonction neuromodulatrice du L-Fucose libre. Cette molécule de sucre régule la plasticité synaptique en quelques minutes en activant la « voie de récupération » médiée par la fucokinase (FCSK), et son mécanisme d'action est totalement indépendant de la modification traditionnelle de la glycosylation des protéines. Les données expérimentales montrent que les souris knock-out du gène FCSK perdent complètement leur réponse au L-Fucose et que l'effet d'amélioration synaptique disparaît complètement-cela confirme le rôle central de cette voie métabolique.

Ciblant les caractéristiques pathologiques de la maladie d'Alzheimer (MA), cette étude a identifié des déficits métaboliques critiques dans la MA : l'expression de la protéine fucokinase (FCSK) et la concentration de L-fucose libre ont été réduites de 62 % et 45 %, respectivement, dans les tissus cérébraux de souris 5xFAD et de patients atteints de MA par rapport aux témoins normaux.
Ce trouble métabolique du fucose a induit une altération de la plasticité synaptique, tandis qu'une supplémentation alimentaire avec 0,5 % de L-fucose a restauré les niveaux de L-fucose libre dans le cerveau à 92 % du niveau de type sauvage-et a considérablement amélioré la fonction cognitive chez les souris modèles-s'est manifestée par un temps d'exploration 2,3- fois plus long dans le nouveau test de reconnaissance d'objets et une précision accrue de 58 % dans le test du labyrinthe en T.

Lors de la validation de la médecine translationnelle, une intervention de 30 -jours au L-fucose n'a pas réduit le dépôt de plaque A chez les souris MA, mais a amélioré de manière significative la phosphorylation des protéines synaptiques (CaMKII : augmentation de 2,1 - fois ; CREB : activation de 3,5 fois). L'analyse du transcriptome a montré que 70 % (109/154) des gènes liés aux synapses, notamment lrrk2 (régulé positivement 4,7 fois) et tiam1 (régulé positivement 3,2 fois), ont été restaurés aux niveaux d'expression de type sauvage ;
L'immunoréactivité des marqueurs neuroinflammatoires GFAP et TMEM119 a été réduite à 1,2 fois le niveau normal.

Cette étude révèle un nouveau paradigme de couplage des signaux du métabolisme-en glycobiologie. Notamment, son essai clinique sur l'homme a obtenu la désignation de médicament orphelin par la FDA, et les premières données ont montré que le L-fucose oral améliorait les biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien de 60 % chez les patients présentant des troubles congénitaux de glycosylation causés par des mutations du GFUS, soulignant le potentiel thérapeutique du L-fucose pour la MA.

Référence:Di Lucente, Jacopo et al. "Le L-Fucose est un candidat neuromodulateur monosaccharide et atténue les déficits synaptiques de la maladie d'Alzheimer." Avancées scientifiques 11h45 (2025) : eadt4123